抗高血壓原料藥纈沙坦精制新方法 醫(yī)藥級過濾洗滌干燥三合一
發(fā)布時間：2020-11-23
纈沙坦為新一代血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有高度選擇性和特殊的直接作用，能有效拮抗AT1受體，其半衰期約為9小時，降壓療效可維持24小時以上，并有較好的谷峰比值，具備廣泛的治療作用，病人耐受性好。纈沙坦其一般用量為80毫克/天，輕度和中度高血壓患者服用能有效地降低血壓。
由于纈沙坦屬于慢性病用藥，患者需長期用藥，為防止因產(chǎn)品中的雜質(zhì)在患者體內(nèi)發(fā)生累積所導(dǎo)致的副作用，我國2010版藥典要求纈沙坦原料藥中雜質(zhì)總含量不大于0.30％，并且單個未知雜質(zhì)含量不得大于0.10％。而纈沙坦原料藥中的雜質(zhì)含量受其制備過程中所使用原料的質(zhì)量情況影響較大，尤其是受原料正戊酰氯質(zhì)量的影響更為顯著。原料正戊酰氯的檢測一般需要對其進行衍生，然后利用色譜來進行，往往造成其中的雜質(zhì)不能被完全有效檢測出來，從而可能傳遞到最終產(chǎn)品中。一旦纈沙坦雜質(zhì)含量超過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定的限度，就要求對其進行純化。因此，確定經(jīng)濟、有效的纈沙坦純化方法變得至關(guān)重要。
纈沙坦結(jié)構(gòu)具有手性中心，在精制純化過程，纈沙坦在溶劑中加熱溶清條件下，其手型中心容易消旋化，生成D型纈沙坦異構(gòu)體(EP藥典雜質(zhì)A)，導(dǎo)致精制品纈沙坦光學(xué)純度有所降低。目前關(guān)于去除D型纈沙坦異構(gòu)體，現(xiàn)有專利報道大多采用單純酯溶劑或混合性醇酯溶劑對纈沙坦進行反復(fù)精制，使用該類精制方法缺點是，經(jīng)生產(chǎn)放大后，纈沙坦隨精制提純及烘干過程時間延長，其D型纈沙坦異構(gòu)體不斷增大，對去除D型纈沙坦異構(gòu)體不利，且烘干時間長，殘留溶劑較高，不適合高標(biāo)準(zhǔn)纈沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)。
抗高血壓原料藥纈沙坦常用提純方法在環(huán)合過程中，產(chǎn)品消旋化明顯，且纈沙坦甲酯中間體也沒有分離純化步驟，導(dǎo)致最終產(chǎn)品纈沙坦需要多次重結(jié)晶，其化學(xué)純度和光學(xué)純度才能達到藥典標(biāo)準(zhǔn)，操作復(fù)雜，收率低，成本高。常州百得研制的醫(yī)藥級過濾洗滌干燥三合一已解決現(xiàn)有工藝技術(shù)生產(chǎn)的纈沙坦化學(xué)純度低、光學(xué)純度低，需要多次重結(jié)晶才能達到藥典標(biāo)準(zhǔn)的問題。
纈沙坦環(huán)合反應(yīng)液在醫(yī)藥級過濾洗滌干燥三合一中攪拌反應(yīng)成鹽，再過濾、洗滌、干燥，得到纈沙坦甲酯堿金屬鹽純品；再將纈沙坦甲酯堿金屬鹽純品與無機堿水溶液II混合加熱水解，再酸化、萃取、一次重結(jié)晶、干燥，得到纈沙坦。
醫(yī)藥級過濾洗滌干燥三合一 抗高血壓原料藥纈沙坦精制新方法 工藝流程
(1) 纈沙坦粗品的攪拌反應(yīng)
將制備纈沙坦甲酯的環(huán)合反應(yīng)液與無機堿水溶液I混合，攪拌反應(yīng)；
(2) 纈沙坦粗品的制備：
反應(yīng)結(jié)束，分層將水層降溫到10℃，用鹽酸調(diào)節(jié)pH=1，過濾洗滌得到纈沙坦粗品。
(3) 纈沙坦的精制溶解
將得到的纈沙坦粗品加到乙酸乙酯中，加熱至完全溶解；
(4) 纈沙坦的一次精制
冷卻至室溫后，繼續(xù)冷卻至10℃保存3小時，過濾，濾餅用少量冷乙酸乙酯洗滌；烘干，得到纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品；
(5) 纈沙坦的二次精制
將纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品乙酸乙酯中，加熱至溶解，攪拌冷卻至室溫，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，晾干，得到纈沙坦二次結(jié)晶產(chǎn)品，即精制的纈沙坦。
通過HPLC法對精制的纈沙坦中雜質(zhì)進行檢測，有關(guān)雜質(zhì)未檢出，纈沙坦雜質(zhì)K未檢出，手性異構(gòu)體未檢出。
醫(yī)藥級過濾洗滌干燥三合一精制方法與傳統(tǒng)精制法相比，不僅能夠?qū)⒗i沙坦的異構(gòu)體含量由0.1～1.0%降低至N.D，所得纈沙坦色譜純度高于99.9%，且所有溶劑殘留在較短時間內(nèi)即可烘干至檢測限以下，其放大過程穩(wěn)定，工藝可重復(fù)性強，操作簡單，成本低等，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
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醫(yī)藥級過濾洗滌干燥三合一,
抗高血壓原料藥纈沙坦,
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